Gli antidepressivi promuovono la diffusione dei geni extracellulari di resistenza agli antibiotici attraverso la trasformazione

Comunicazioni ISME volume 2, articolo numero: 63 (2022) Citare questo articolo

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Lo sviluppo della resistenza agli antibiotici come conseguenza inevitabile dell’uso degli antimicrobici costituisce una preoccupazione significativa per la salute umana. Gli antidepressivi vengono consumati sempre più a livello globale. Le comunità microbiche dell’intestino umano sono spesso esposte agli antidepressivi, ma si sa poco sull’interazione tra antidepressivi e resistenza agli antibiotici. Questo studio mirava a indagare se gli antidepressivi possono accelerare la diffusione della resistenza agli antibiotici aumentando la velocità del trasferimento orizzontale dei geni della resistenza agli antibiotici (ARG). I risultati hanno dimostrato che alcuni degli antidepressivi comunemente prescritti (Duloxetina, Sertralina, Fluoxetina e Bupropione) a concentrazioni clinicamente rilevanti possono promuovere in modo significativo (n = 9; padj < 0,01) la trasformazione degli ARG extracellulari in Acinetobacter baylyi ADP1 per un massimo di 2,3- piega, che è principalmente associata alla sovrapproduzione di specie reattive dell'ossigeno. L'aumento della permeabilità e della porosità della membrana cellulare, la trascrizione stimolata e la traduzione della competenza, la risposta SOS, la risposta universale allo stress e i geni correlati alla sintesi di ATP sono anche associati alla trasformazione potenziata dagli antidepressivi. Questo studio ha dimostrato che alcuni antidepressivi possono accelerare la diffusione della resistenza agli antibiotici promuovendo la trasformazione degli ARG, il che sottolinea la necessità di valutare i potenziali rischi degli antidepressivi nella diffusione della resistenza agli antibiotici durante le applicazioni cliniche degli antidepressivi.

L’emergere e la diffusione della resistenza agli antibiotici sono diventati una sfida globale che minaccia la salute pubblica, causando oltre 1,3 milioni di vittime ogni anno nel 2019 in tutto il mondo [1]. Oltre all’emergere della resistenza agli antibiotici causata dalla mutazione sotto stress antibiotico [2], il trasferimento genico orizzontale (HGT) contribuisce notevolmente alla diffusione della resistenza agli antibiotici [3]. L'HGT è mediato da tre percorsi distinti: (i) coniugazione, un percorso di scambio genico dipendente dal contatto fisico tra batteri adiacenti; (ii) Trasduzione, il trasferimento di DNA facilitato dal batteriofago tra specie ospiti limitate; e (iii) trasformazione, l'assorbimento di DNA esogeno da parte di batteri competenti [4]. Tra i tre percorsi HGT, la trasformazione è un percorso unico determinato dal meccanismo di competenza codificato dai cromosomi dei batteri riceventi, che può facilitare l'assorbimento, l'integrazione e la funzionalizzazione di elementi genetici esogeni dall'ambiente circostante [5], indipendentemente dall'esistenza del trasferimento coniugale macchinari [6]. In condizioni di stress (ad esempio esposizione ad antibiotici), il DNA verrà rilasciato dai batteri morti o danneggiati e può persistere negli ambienti circostanti in vivo o ex vivo per ore o addirittura mesi [7]. Pertanto, la trasformazione può verificarsi anche se i batteri resistenti agli antibiotici (ARB) portatori del gene della resistenza agli antibiotici (ARG) vengono uccisi. Gli ARG rilasciati possono ancora essere assorbiti e integrati da un altro batterio competente indipendentemente dalla loro distanza filogenetica [4, 8], portando all’acquisizione di ARG da parte di batteri patogeni competenti, come Staphylococcus aureus, Vibrio cholerae e Streptococcus pneumoniae [9]. Pertanto, essendo uno dei percorsi predominanti per la diffusione dell'ARG, si suggerisce che la trasformazione contribuisca all'adattamento dei patogeni umani [10].

È risaputo che l’esposizione a concentrazioni non letali di antibiotici ha accelerato lo sviluppo e il processo HGT di resistenza agli antibiotici [11, 12]. Rispetto agli antibiotici, anche i prodotti farmaceutici non antibiotici di uso comune, come gli antidepressivi, vengono consumati a livello globale in grandi quantità e le loro prescrizioni sono in aumento nel contesto del COVID-19 [13, 14]. L'emivita degli antidepressivi nel corpo umano può variare da 1 a 2 ore per l'agomelatina, fino a 144 ore per la fluoxetina [15] prima dell'escrezione. Gli antidepressivi non vengono completamente metabolizzati nel corpo umano e fino al 50% (ad esempio la sertralina) viene eliminato attraverso l'urina o l'escrezione fecale [16]. Pertanto, per i pazienti sottoposti a trattamento antidepressivo a basso termine, il loro microbioma intestinale o urinario sarà costantemente esposto ad antidepressivi di varie concentrazioni. Inoltre, gli antidepressivi, in quanto microinquinanti recalcitranti, sono stati rilevati ovunque nell’ambiente [17]. Fino ad oggi, il ruolo degli antidepressivi nella diffusione della resistenza agli antibiotici è stato ampiamente trascurato. Recentemente, è stato scoperto che un antidepressivo, la fluoxetina, innesca la sovrapproduzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) nell’Escherichia coli, che porta a una mutazione batterica che conferisce resistenza multipla ai farmaci contro fluorochinoloni, aminoglicosidi, β-lattamici, tetraciclina e cloramfenicolo [18]. Tuttavia, non è noto se gli antidepressivi non antibiotici possano stimolare la diffusione degli ARG promuovendo l’HGT.