Cianoacetoidrazide legata a 1,2,3

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 8647 (2022) Citare questo articolo

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In questo lavoro, una nuova serie di cianoacetoidrazide legata a 1,2,3-triazoli (9a–n) è stata progettata e sintetizzata per essere valutata per la loro attività anti-α-glucosidasi, concentrandosi sul fatto che gli inibitori dell'α-glucosidasi hanno giocato un ruolo significativo nella gestione del diabete mellito di tipo 2. Tutti i composti sintetizzati tranne 9a hanno mostrato un eccellente potenziale inibitorio, con valori di IC50 compresi tra 1,00 ± 0,01 e 271,17 ± 0,30 μM rispetto al farmaco standard acarbosio (IC50 = 754,1 ± 0,5 μM). Lo studio di legame cinetico ha indicato che i derivati ​​più attivi 9b (IC50 = 1,50 ± 0,01 μM) e 9e (IC50 = 1,00 ± 0,01 μM) si sono comportati come inibitori non competitivi dell'α-glucosidasi con Ki = 0,43 e 0,24 μM, rispettivamente. Inoltre, sono state condotte misurazioni della fluorescenza per mostrare i cambiamenti conformazionali dell'enzima dopo il legame dell'inibitore più potente (9e). Il calcolo dei valori di entalpia standard (ΔHm°) ed entropia (ΔSm°) ha confermato la costruzione di interazioni idrofobiche tra 9e e l'enzima. Inoltre, gli studi di docking hanno indicato le interazioni desiderate con importanti residui dell'enzima che hanno razionalizzato i risultati in vitro.

Il diabete mellito (DM) è una malattia metabolica comune, caratterizzata dall'iperglicemia che compromette la produzione di insulina nel corpo. La prevalenza globale del DM e la mancanza di trattamenti definiti per la malattia sono diventati un problema impegnativo a livello mondiale1. La disfunzione o il fallimento a lungo termine di vari organi del corpo nei pazienti affetti da DM di solito porta a gravi complicazioni come malattie renali, malattie del sistema nervoso, amputazione delle gambe, malattie cardiache e cecità1,2,3. Esistono tre tipi principali di diabete, tra i quali il diabete di tipo 2 (T2DM), con oltre l'85% dei diabetici, è noto come il tipo principale di DM4,5. Il trattamento di prima linea nel T2DM richiede una riduzione della produzione epatica di glucosio attraverso il controllo delle attività degli enzimi digestivi o l'inibizione degli enzimi digestivi dei carboidrati6.

L'α-glucosidasi (EC 3.2.1.20) è un enzima esociclico situato nell'epitelio dell'intestino tenue umano che idrolizza i legami 1,4-α-glicosidici di oligosaccaridi e disaccaridi per formare monosaccaridi. Gli inibitori dell'α-glucosidasi rallentano la digestione e l'assorbimento dei carboidrati semplici nell'intestino senza effetti diretti sulla secrezione di insulina portando alla riduzione dei livelli di glucosio plasmatico postprandiale7. È interessante notare che gli inibitori dell'α-glucosidasi sono agenti ideali anche per altre terapie mediche come l'iperlipoproteinemia, l'obesità e il cancro8,9,10. Gli inibitori dell’α-glucosidasi clinicamente approvati contro il T2DM denominati acarbosio, miglitolo e voglibosio sono stati utilizzati nella gestione del diabete e dell’obesità. Pertanto, l’α-glucosidasi è un bersaglio ideale contro il T2DM e i suoi inibitori vengono utilizzati per alleviare la malattia. Tuttavia, gli inibitori dell’α-glucosidasi che non imitano i carboidrati sono limitati. Negli ultimi anni sono stati sviluppati una varietà di inibitori sintetici e naturali dell'α-glucosidasi11,12,13,14,15,16. La maggior parte dei potenti inibitori contengono composti eterociclici11 e cumarine17, tiadiazoli18, imidazoli e benzimidazoli19,20, pirazoli-benzofurani21, ossindoli22 e isatine16 sono esempi di inibitori sintetici dell'α-glucosidasi. Inoltre, composti a base di 1,2,3-triazolo sono stati recentemente introdotti come potenti inibitori dell'α-glucosidasi12,16,23,24. L'1,2,3-triazolo e i suoi derivati ​​possono essere facilmente preparati attraverso la reazione multicomponente Click. Il "clic" nella chimica dei clic si riferisce alle reazioni rapide e selettive di piccole molecole che portano alla formazione di un'ampia gamma di prodotti25. Tra le molte reazioni click descritte fino ad oggi, la cicloaddizione alchino-azide catalizzata da rame (I) introdotta da Sharpless et al.26 ha attirato molta attenzione a causa della potenza di produzione di una libreria di derivati ​​bioattivi dell'1,2,3-triazolo attraverso l'eteroatomo collegamenti27,28,29,30,31,32. Anche l'attività inibitoria dell'α-glucosidasi degli 1,2,3-triazoli è stata ampiamente studiata in letteratura33 come scelta primaria per i ricercatori medicinali per sviluppare nuove molecole anti-DM.