Studi in silico e in vitro confermano l’Ondansetron come un nuovo inibitore dell’acetilcolinesterasi e della butirrilcolinesterasi

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 643 (2023) Citare questo articolo

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La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa progressiva che sta crescendo rapidamente tra la popolazione anziana di tutto il mondo. Gli studi dimostrano che la mancanza di acetilcolina e butirrilcolina dovuta alla sovraespressione degli enzimi acetilcolinesterasi (AChE) e butirrilcolinesterasi (BChE) può portare a una ridotta comunicazione tra le cellule neuronali. Di conseguenza, la ricerca di nuovi inibitori mirati a questi enzimi potrebbe essere vitale per il futuro trattamento dell’AD. L'ondansetron è utilizzato per prevenire la nausea e il vomito causati da chemioterapia o trattamenti radioterapici e si è dimostrato un potente inibitore della colinesterasi. Viene effettuato un confronto tra l'ondansetron e gli inibitori della colinesterasi approvati dalla FDA, rivastigmina e tacrina. Il docking molecolare dimostra che le interazioni tra il ligando studiato e i residui aromatici nella regione periferica del sito attivo sono importanti per il legame. Le simulazioni di dinamica molecolare e la metadinamica della posa di legame mostrano che l'Ondansetron è molto potente contro entrambi gli enzimi e molto migliore della Rivastigmina. Le attività inibitorie valutate mediante studi in vitro confermano che il farmaco inibisce AChE e BChE mediante inibizione non competitiva e mista, rispettivamente, con valori IC50 di 33 µM (AChE) e 2,5 µM (BChE). Sulla base dei risultati, proponiamo che l'Ondansetron possa avere applicazioni terapeutiche nell'inibizione della colinesterasi, in particolare per BChE.

La malattia di Alzheimer (AD) è uno dei disturbi neurodegenerativi più diffusi e irreversibili che colpiscono gli anziani ed è caratterizzata da diversi tipi di sintomi graduali, dalle fluttuazioni delle abilità comportamentali e sociali alla perdita di memoria. Alla fine, nel paziente appariranno gravi aspetti di disabilità nello svolgimento delle attività quotidiane di routine1. Più di 20 milioni di persone in tutto il mondo soffrono di questa demenza, un numero destinato ad aumentare in futuro con la crescita della popolazione anziana2,3.

Nonostante non vi sia una chiara comprensione della patogenesi dell'AD, sia i fattori genetici che quelli ambientali svolgono un ruolo importante nello sviluppo dell'AD4. Sono state presentate molteplici ipotesi, come l'ipotesi dell'oligomero beta-amiloide, l'ipotesi colinergica e l'ipotesi tau, con l'obiettivo di far luce sulla progressione dell'AD e di identificare nuovi approcci terapeutici contro l'AD5.

Secondo l'ipotesi colinergica, i livelli di acetilcolina (ACh) e butirrilcolina (BCh), che hanno funzioni di neurotrasmettitore, sono diminuiti nelle regioni cerebrali dei pazienti con AD6. L'assenza di questi neurotrasmettitori interrompe la conduzione degli impulsi elettrici attraverso le cellule nervose riducendo la segnalazione colinergica e la neurotrasmissione nel cervello. Di conseguenza, si verificheranno gravi danni cellulari e perdita di memoria a causa del funzionamento improprio del cervello2,7.

Come visto in Fig. 1, i neurotrasmettitori sono racchiusi in vescicole e rilasciati nella fessura sinaptica. I recettori accettano i neurotrasmettitori nel neurone postsinaptico e li scindono rapidamente in colina e acetato ad opera dei due enzimi Acetilcolinesterasi (AChE) e Butirrilcolinesterasi (BChE)8, ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale4,9. La colina verrà successivamente riciclata in un nuovo neurotrasmettitore per il messaggio successivo8.

Vie sinaptiche e ruolo dell'acetilcolina e della colinesterasi in una cellula nervosa normale (la figura è stata creata con BioRender.com).

È stato osservato che nel cervello dei pazienti con AD si verifica una sovraespressione di questi enzimi e una mancanza di ACh/BCh che porta a una ridotta comunicazione tra le cellule neuronali. Di conseguenza, gli approcci che inibiscono AChE e/o BChE possono ostacolare la progressione dell’AD6.

Sono stati fatti molti tentativi per scoprire farmaci più efficaci per ridurre i sintomi e rallentare lo sviluppo dell'AD. Per la colinesterasi, i principali inibitori approvati dalla FDA sono Donepezil, Galantamina, Uperzina, Rivastigmina e Tacrina6,10, riassunti nella Tabella111,12.