Reazione ottimizzata del legame ammidico utilizzando composti eterociclici e acido carbossilico

16 febbraio 2023

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dall'Università di Tohoku

Una reazione scalabile, one-pot e ad alto rendimento facilita la produzione di composti ammidici biologicamente rilevanti utilizzando composti eterociclici contenenti azoto meno reattivi e acido carbossilico senza l'uso di calore o attrezzature speciali.

I legami ammidici sono gruppi funzionali importanti nella chimica farmaceutica e rappresentano circa il 16% di tutte le reazioni eseguite nella ricerca sulla scoperta dei farmaci. Alcune reazioni di legame ammidico che utilizzano composti eterociclici contenenti azoto importanti dal punto di vista farmaceutico, come indolo, carbazolo e pirrolo, piuttosto che ammine, non sono efficienti utilizzando metodi di produzione convenzionali.

In uno studio recente, un team di importanti chimici ha sviluppato una nuova reazione one-pot utilizzando il catalizzatore 4-(N,N-dimetilammino)piridina N-ossido (DMAPO) e di-tertbutil dicarbonato (Boc2O) per formare in modo efficiente legami ammidici utilizzando basse -reattività, composti eterociclici contenenti azoto e acido carbossilico senza attrezzature speciali o calore.

Nel tentativo di migliorare l'efficienza della N-acilazione, o formazione di legami ammidici, di composti eterociclici contenenti azoto, o composti ciclici composti da azoto e uno o più altri elementi, un gruppo di ricerca dell'Università di Tohoku aveva precedentemente riportato il successo della N-acilazione del composto eterociclico indolo con acido carbossilico utilizzando il sistema Boc2O/4-(N,N-dimetilammino)piridina (DMAP)/2,6-lutidina. La reazione, tuttavia, richiedeva un grande eccesso di indolo per una resa moderata del prodotto desiderato.

Nel presente studio, il gruppo di ricerca ha invece utilizzato DMAPO come catalizzatore e Boc2O per creare una reazione di N-acilazione più efficiente che: a) produceva un'elevata resa chimica con un rapporto di substrato 1:1, b) possedeva un'elevata tolleranza ai gruppi funzionali, c) consentiva l'uso diretto dell'acido carbossilico in un unico vaso, d) tollerava un'ampia varietà di substrati, e) poteva essere eseguito in condizioni blande e scalabili e f) era semplice da eseguire.

Il team ha riportato i risultati il ​​13 gennaio su ChemCatChem.

"In genere, la reazione [N-acilazione] viene effettuata utilizzando un agente di condensazione disidratante in presenza di un'ammina (ammina primaria, ammina secondaria o anilina), che è altamente reattiva con l'acido carbossilico. Tuttavia, nelle reazioni che utilizzano l'acido carbossilico importanti composti eterociclici contenenti azoto come l'indolo, il carbazolo e il pirrolo invece delle ammine, gli agenti condensanti non promuovono in modo efficiente la reazione", ha affermato Atsushi Umehara, autore principale dell'articolo e assistente professore presso la Graduate School of Life Sciences dell'Università di Tohoku.

"Ciò è dovuto alla bassa reattività dei composti eterociclici contenenti azoto. Pertanto, devono essere utilizzati derivati ​​preattivati ​​come cloruri acilici e anidridi acide derivate da acidi carbossilici, ma questo metodo è una reazione in due fasi che coinvolge la preparazione del reagente ed è inefficiente. spesso è necessario anche l'uso di basi metalliche resistenti e l'ambito ristretto dell'applicazione del substrato rappresenta una sfida", ha affermato Umehara.

Il team ha riconosciuto l'utilità di una reazione di N-acilazione più efficiente per i composti eterociclici contenenti azoto meno reattivi, in particolare per la ricerca farmaceutica. La loro reazione one-pot ottimizzata produce composti ammidici con rese elevate facendo reagire composti come indolo, carbazolo e pirrolo con acido carbossilico, affrontando un importante punto dolente nella chimica medicinale. "Abbiamo dimostrato l'utilità di questa reazione nella sintesi di oltre 120 composti ammidici, ottenendo rese chimiche superiori all'85% per 104 composti", ha affermato Umehara.