Sintesi rapide di N

Nature Communications volume 13, numero articolo: 3337 (2022) Citare questo articolo

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Le potenze ad ampio raggio degli eterocicli bioattivi fusi con N ispirano lo sviluppo di trasformazioni sintetiche che semplificano la preparazione dei loro motivi strutturali complessi e diversi. Gli eteroaril chetoni sono impalcature molecolari onnipresenti, facilmente disponibili e poco costose e sono quindi sinteticamente attraenti come precursori nella preparazione di eterocicli N-fusi tramite trasferimento acilico intramolecolare. Per quanto ne sappiamo, il trasferimento acilico di eteroaril chetoni non vincolati resta da dimostrare. Qui, mostriamo un'annulazione di trasferimento acilico per convertire gli eteroaril chetoni in eterocicli fusi con N. Attraverso l'aromatizzazione, l'acile di un eteroaril chetone può essere trasferito dal carbonio all'azoto del corrispondente eterociclo. La reazione inizia con la spiroannulazione di un eteroaril chetone e di un alchil bromuro, con l'intermedio spirociclico risultante sottoposto a trasferimento acilico intramolecolare guidato dall'aromatizzazione. Le condizioni di reazione sono ottimizzate, con la reazione che mostra un ampio ambito di substrato in termini di chetone e bromuro alchilico. L'utilità di questo protocollo è ulteriormente dimostrata tramite l'applicazione a prodotti naturali complessi e derivati ​​farmaceutici per produrre eterocicli N-fusi fortemente funzionalizzati.

I composti eterociclici fusi con N, come prodotti farmaceutici, prodotti agrochimici, plastica e coloranti (Fig. 1a), sono integrati nella vita di tutti i giorni1,2,3,4,5,6. L'analisi dei big data mostra che la sintesi dell'eterociclo è una delle reazioni più comuni nel campo della chimica farmaceutica7,8. Tra i farmaci più venduti, quasi un terzo contiene strutture eterocicliche fuse9. A causa dell'elevato valore degli eterocicli fusi con N, le loro sintesi generali, nuove, efficaci, flessibili richiedono indagini10,11,12.

a Gli eterocicli fusi con N sono onnipresenti all'interno di molecole critiche, inclusi composti naturali e sintetici biologicamente attivi e prodotti di chimica fine da utilizzare in materiali funzionali. b Strategia di trasferimento-annulazione per la sintesi di eterocicli fusi con N. c Diverse strategie utilizzate nel trasferimento acilico dei chetoni. d Sintesi di eterocicli fusi in questo studio tramite trasferimento acilico guidato dall'aromatizzazione di eteroaril chetoni con bromuri alchilici.

Il trasferimento di acile è un processo critico in varie trasformazioni biologiche13. Nel campo della sintesi organica, il trasferimento di acile viene spesso utilizzato nella formazione di composti carbonilici14,15,16,17,18. Un tipico trasferimento acilico impiega un derivato reattivo dell'acido carbossilico (ad esempio un cloruro acilico o un tioestere) come fonte acilica. Tuttavia, non è chiaro se chetoni relativamente inerti possano fungere da agenti di trasferimento acilico?

I chetoni sono gruppi funzionali onnipresenti che non solo sono ampiamente presenti nelle molecole dei farmaci e nei prodotti naturali, ma agiscono anche come materie prime sfuse nella sintesi di prodotti chimici e materiali fini. Sono stabili, non tossici e semplici da preparare con vari metodi, il che li rende precursori sintetici ideali19. Se è possibile realizzare il trasferimento acilico intramolecolare di eteroaril chetoni, è possibile impiegare una strategia di trasferimento-annulazione nella preparazione dell'eterociclo N-fuso (Fig. 1b). Tuttavia, a causa dell'inerzia cinetica dei legami C–C, il trasferimento acilico dei chetoni si concentra principalmente su chetoni altamente sottoposti a tensione20,21,22,23,24,25,26. Per i chetoni non vincolati27,28,29,30,31,32, la strategia più comune prevede l'utilizzo di gruppi direttivi per formare un chelato stabile (Fig. 1c)33,34,35,36,37,38,39,40. Sebbene efficace, l'utilizzo di gruppi regia complica la sintesi complessiva e limita la portata dei prodotti accessibili. Pertanto, è giustificato un trasferimento acilico di chetoni non filtrati da utilizzare nella sintesi di eterocicli fusi con N.

L'aromatizzazione, che consente la delocalizzazione della densità elettronica, stabilizzando la molecola41, è una forza trainante termodinamica critica nel campo della chimica organica42,43,44,45, ad esempio le deacilazioni dei chetoni guidate dall'aromatizzazione sono importanti strategie di scissione dei legami46,47,48. Pertanto, abbiamo concepito un approccio per il trasferimento acilico di eteroaril chetoni non filtrati guidato dall'aromatizzazione di un intermedio pre-aromatico (Fig. 1d). Questa strategia può essere adatta per l'uso nella sintesi di eterocicli fusi con N e, criticamente, il gruppo direttivo non è più richiesto. La prossima sfida in questa strategia è la formazione in situ di substrati pre-aromatici speciali, ad alta energia. La dearomatizzazione catalizzata da metalli di transizione è una strategia semplice per preparare scaffold spirociclici49,50,51,52. Gli intermedi spirociclici, che sono formati in situ da eteroaril chetoni facilmente disponibili tramite dearomatizzazioni53,54,55,56, dovrebbero servire come precursori pre-aromatici per facilitare il riarrangiamento (Fig. 1d). Ciò probabilmente comporta una spirociclizzazione Dearomativa catalizzata da Pd di un eteroaril chetone con un bromuro di alchile per generare un intermedio pre-aromatico (A), che viene quindi intrappolato a livello intramolecolare dall'azoto eterociclico57,58,59,60,61. L'intermedio risultante (B) può successivamente perdere un idrogeno, ripristinando l'aromaticità per produrre il prodotto eterociclico fuso.